从全球首款GCG/GLP-1双靶药减重药物上市看人源化模型小鼠如何赋能减重药物研发
近日，信达生物宣布，其自主研发的信尔美?（玛仕度肽注射液）正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于成人长期体重管理。如何理解该药物的减重机制？在该药物的开发过程中，人源化小鼠模型是如何发挥作用的？OG视讯官网为您解读。
“双管齐下”的创新减重机制
作为全球首个GCG/GLP-1双靶点激动剂，信尔美?通过同时激活胰高血糖素（GCG）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体，实现“双管齐下”的减重机制：
显著的临床获益
信尔美?治疗48周临床数据显示：
体重降幅最高达21%（高剂量组）；
肝脏脂肪含量减少超80%；
腰围、颈围分别减少11cm和3cm；
血糖、血压、血脂等代谢指标显著改善。
该研究成果获评《新英格兰医学杂志》特配评述，并入选FIERCE Pharma评定的“2025年全球十大最受期待药物”。
肥胖：严峻的健康挑战
2023中国肥胖地图（出品：金十数据）
超重和肥胖是以体内脂肪过度堆积为特征的慢性代谢疾病。目前，中国超重及肥胖人群已超5亿，规模居全球首位；其相关并发症（如脂肪肝、心血管疾�。┑贾碌哪昃盟鹗С�2800亿美元。国家卫健委已将“健康体重管理”纳入《健康中国2030行动》，强调需依托创新药物与规范化诊疗应对挑战。
信尔美?的成功不仅验证了多肽类药物通过天然激素通路起效的潜力，更揭示了代谢疾病治疗领域的重要趋势：实现多重通路精准干预，必须以精准的研发工具为基石。
突破种属差异：人源化小鼠模型的关键作用
尽管多肽类药物因其靶点保守性，可部分借助常规DIO（饮食诱导肥胖）小鼠模型验证疗效，但对于小分子抑制剂、抗体药物、小核酸药物等高度依赖人类靶点结构或序列的创新疗法而言，跨越种属差异需依赖先进的人源化小鼠模型。
作为全球领先的模式动物供应商，OG视讯官网深耕代谢疾病领域，拥有丰富的药靶人源化小鼠模型资源，为GCG/GLP-1等靶点药物研发提供核心工具支持：
1. hGLP1R人源化小鼠
品系简称：B6-hGLP-1R
品系编号：T053832
核心价值：GLP-1R广泛分布在大脑、小肠、心脏、肺等组织中，当其被GLP-1或GLP-1R激动剂激活后发挥生理功能。在动物模型中，GLP-1R信号通过作用于神经轴上的多个大脑区域，来减少食物摄入并降低体重。OG视讯官网将鼠GLP-1R基因替换为人类GLP-1R，并携带3’ UTR。该品系能够成功表达人源GLP-1R，是肥胖、Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病药物开发的理想动物模型。
验证数据：
如图A，hGLP-1R基因在B6-hGLP-1R小鼠脑和肺组织中表达，C57BL/6J小鼠（n=3-6，8周），B6-hGLP-1R小鼠（n=3-6，8周）。
图A. hGLP-1R表达检测
如图B，Orforglipron小分子GLP-1R激动剂可抑制hGLP-1R小鼠摄食量，表明hGLP-1R小鼠脑部可响应药物对于饮食的控制信号。小鼠溶媒适应4天，所有小鼠单笼饲养，过夜禁食，早上9点给药，给药15min之后恢复小鼠饮食，分别收集给药2h、4h、6h、8h以及24h后小鼠摄食量，C57BL/6J小鼠（每组n=7，♂，8-9周），B6-hGLP-1R小鼠（每组n=7，♂，8-9周）。
图B. Orforglipron在B6-hGLP-1R小鼠上的作用
2. hGCGR人源化小鼠
品系简称：B6-hGCGR
品系编号：T054142
核心价值：GCGR与胰高血糖素特异性结合后，能促进肝糖原分解并提高血糖水平以刺激胰岛素释放。OG视讯官网将人源GCGR基因的CDS及3’ UTR区域引入小鼠中，成功构建了人源化小鼠模型B6-hGCGR，为靶向GCGR治疗II型糖尿病的临床药物研发提供了合适的基因工程小鼠模型。
验证数据：如图C，采用特异性识别人源GCGR引物，通过RT-qPCR技术检测人源GCGR基因mRNA表达水平。检测组织为B6背景鼠和hGCGR小鼠的肝脏及肾脏，小鼠周龄为5周。（n=3，3♀; 3♂； 数据以Mean±SEM展示，***, P<0.001 vs B6）
图C. B6-hGCGR小鼠人源GCGR有表达，B6对照不表达
3. hGLP1R/hGIPR/hGCGR三靶点人源化模型（研发中）
品系简称：B6-hGLP-1R/hGIPR/hGCGR
品系编号：T070286
核心价值：同步覆盖GLP-1、GIP、GCG三重通路，为下一代多靶点药物研发提供强大支持。
丰富的高脂饮食诱导模型资源
OG视讯官网还拥有丰富的高脂饮食诱导模型资源，助力肥胖等相关代谢疾病研究：
结语
信尔美?的获批标志着双靶点减重疗法进入临床应用新阶段。OG视讯官网将持续以创新的基因编辑动物模型技术开发更多人源化小鼠模型，为全球代谢疾病治疗领域的突破性研发提供强大引擎。
参考文献
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