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    Myh6 R404Q+/?模型及其药效评价

    Myh7临床肥厚型心肌病人中发现的最高频突变之一。小鼠Myh7表达量低，且不加入心室肌球卵白重链二聚体组成。小鼠Myh6基因与人类的 Myh7 基因具有高度同源性，二者都主要在心室心肌细胞中表达，对心肌收缩力起着要害的调治作用。Myh6 基因编码 α- 肌球卵白重链（α-MHC），是心肌中的一种要害收缩卵白，通过依赖 ATP 的肌动卵白 - 肌球卵白横桥循环，驱动肌节组装和心肌收缩。小鼠 Myh6 基因第 404 位氨基酸残基及其周围序列，与人类 Myh7 基因第 403 位残基区域具有高度同源性。Myh6基因R404Q突变会破坏肌球卵白重链与心肌肌球卵白结合卵白 C（cMyBP-C）之间的结合亲和力，这与人类 Myh7基因 R403Q 变异的致病机制相似，能够重现人类肥厚型心肌病的病理特征。

    Myh6 R404Q+/?模型及其药效评价

    模型介绍


    Myh7临床肥厚型心肌病人中发现的最高频突变之一。小鼠Myh7表达量低，且不加入心室肌球卵白重链二聚体组成。小鼠Myh6基因与人类的 Myh7 基因具有高度同源性，二者都主要在心室心肌细胞中表达，对心肌收缩力起着要害的调治作用。Myh6 基因编码 α- 肌球卵白重链（α-MHC），是心肌中的一种要害收缩卵白，通过依赖 ATP 的肌动卵白 - 肌球卵白横桥循环，驱动肌节组装和心肌收缩。小鼠 Myh6 基因第 404 位氨基酸残基及其周围序列，与人类 Myh7 基因第 403 位残基区域具有高度同源性。Myh6基因R404Q突变会破坏肌球卵白重链与心肌肌球卵白结合卵白 C（cMyBP-C）之间的结合亲和力，这与人类 Myh7基因 R403Q 变异的致病机制相似，能够重现人类肥厚型心肌病的病理特征。


    验证数据


    ① Myh6 R404Q+/?小鼠在4月龄后泛起向心性肥厚型心肌病



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    图1. Myh6 R404Q+/?小鼠4月龄的心超数据


    超声心动图分析显示，与野生型对照小鼠相比，Myh6 R404Q+/?小鼠泛起明显的心脏肥厚。突变小鼠心脏的舒张末期室间隔厚度（IVSd）和舒张末期左心室后壁厚度（LVPWd）均显著增加，但左心室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）减�。鄙溲质‥F）和缩短分数（FS）略有升高。这些结构和功效异常讲明，Myh6 基因突变与向心性肥厚型心肌病的发生存在因果关系，高度重现了人类 Myh7 相体贴肌病的特征。n = 10，数据以Mean±SEM体现。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001 by t-test。


    ② Myh6 R404Q+/?小鼠在出生 8 个月后泛起严重的向心性肥厚型心肌病



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    图 2. Myh6 R404Q+/?小鼠8月龄的心超数据


    Myh6 R404Q+/?小鼠出生后可存活长达 8 个月，在此期间，向心性心肌肥厚逐渐生长为严重的病理状态。除了心室壁增厚和心室腔容积减小外，突变小鼠心脏的每搏输出量（SV）和心输出量（CO）显著降低，这讲明其已转变为收缩功效障碍和早期心力衰竭状态，重现了晚期肥厚型心肌病的临床特征。值得注意的是，该模型中从肥厚到衰竭的时间进程与人类 Myh7 R403Q 心肌病的病程时间线相似，突显了其在研究疾病机制和治疗干预方面的转化相关性。n = 10，数据以Mean±SEM体现。*P<0.05，**P<0.01 by t-test。

     

    ③ Myh6 R404Q+/?小鼠心脏的肌节紊乱和心脏重塑



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    图 3. Myh6 R404Q+/?小鼠8月龄心脏的病理分析


    组织学结果显示，与野生型小鼠相比，Myh6 R404Q+/?小鼠心脏泛起广泛的间质和血管周围纤维化（在三色染色 / 天狼星红染色切片中泛起蓝色 / 绿色胶原沉积），心肌细胞结构被破坏。纤维化病变漫衍于整个心室壁，讲明细胞外基质正在进行渐进性重塑，这是肥厚型心肌�。℉CM）进展的一个标志。这与该模型中先前视察到的心输出量受损和心肌肥厚现象一致。*P<0.05 by t-test。


    ④ Mavacamten/MYK-461 可诱导Myh6 R404Q+/?小鼠心肌松弛



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    CAMZYOS?（Mavacamten）是FDA批准的首款心脏肌球卵白抑制剂，专门用于心功效分级为 II - III 级的有症状成人梗阻性肥厚型心肌�。╫HCM）。这种新型治疗药物可选择性调治 β- 心脏肌球卵白 ATP 酶活性，淘汰太过的肌动卵白 - 肌球卵白横桥形成，使心肌收缩力向节能的 “超松弛” 状态转变。在 Myh6 R404Q+/- 小鼠模型中的临床前验证显示出快速的药效学效应。与模型小鼠相比，单剂量MYK-461（Mavacamten 的临床前代码）在给药后的 24 小时内使缩短分数（FS）显著降低了 18%。这种收缩功效的急性降低与 Mavacamten 的作用机制一致，其直接针对肌节太过收缩，这是肥厚型心肌病病理生理学的一个特征。ns 无显著性差异；****P<0.0001 by t-test。