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      肺癌研究黄金搭档——自发肿瘤小鼠和肺癌移植瘤小鼠如何选择？哪款更合适？

      2025-05-12

      在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，宣布了Zoldonrasib（RMC-9805）在KRAS G12D突变非小细胞肺癌（NSCLC）中的显著疗效。作为全球首款针对KRAS G12D的抑制剂，它乐成攻克了恒久困扰临床的难题，且开端研究数据令人振奋，成为肺癌领域最具里程碑意义的结果。


      肺癌在我国种种癌症种的发病率以及死亡率中均排在首位。凭据2024年国家癌症中心宣布的统计数据显示[1]：2022年，我国癌症新发病例总数达482.47万，其中肺癌新发病例数为106.06万，约占全部癌症新发病例的22.0%；肺癌死亡病例数为73.33万，在2022年总257.42万癌症死亡病例中占比高达28.5%。


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      Illustration: J Natl Cancer Cent. 2024, 4(1): page


      肺癌素有 “癌症之王” 的称谓，其治疗战略一直是医学研究领域的重点与热点。接下来，我们将深入探寻肺癌的秘密，了解它的类型与分期、药物治疗手段，以及在肺癌研究中发挥着要害作用的自发肿瘤小鼠模型等知识。


      1. 肺癌的类型与分期

      1.1 肺癌的类型

      肺癌在医学分类上主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。其中非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，约占肺癌总诊断病例的80%~85%。[11]


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      Illustration: Merit Medical


      非小细胞肺癌还能够进一步细分，涵盖腺癌、鳞癌和大细胞癌等多种亚型。在这些亚型中，腺癌最为常见，鳞状细胞癌的发病比例次之。在非小细胞肺癌患者群体中，常见的驱动基因突变包罗EGFR突变、KRAS突变、ALK融合、ROS1融合、HER2突变、MET扩增、BRAF突变等。而小细胞肺癌的生长，通常与Rb和p53基因功效缺失这一驱动基因突变密切相关。


      1.2 肺癌的分期

      肺癌分期对于准确判断肺癌的进展水平和扩散规模至关重要，是临床医生制定个性化治疗方案以及评估患者预后情况的重要依据。


      目前，TNM分期系统在国际上被广泛应用于恶性肿瘤的分期，同时也适用于肺癌的分期评估。[3,4]

      • T（原发肿瘤）：主要描述肿瘤的巨细和所在位置，分期从T1到T4。T后的数字越大，讲明肿瘤体积越大或位置越靠近中央气道，对周围组织的侵袭越严重。

      • N（淋投合转移）：用于反映肿瘤是否已扩散到四周的淋投合，分期从N0到N3。数字越大，意味着淋投合转移的规模越广，患者的预后情况越差。

      • M（远处转移）：用于判断肿瘤是否扩散到身体其他部位，如肝、脑、骨等，分期从M0到M1。一旦泛起远处转移，即为晚期肺癌，治疗难度显著增加。


      在明确患者的T、N、M分期数值后，整合这些信息即可确定患者的整体分期。


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      Illustration: Lung Cancer Center


      尽管小细胞肺癌和非小细胞肺癌在专业分期系统上存在细微差异，但最终都能以0期、I期、II期、III期、IV期的形式来体现。基于TNM分期结果，医生能够为患者制定针对性的治疗战略。例如，早期肺癌（I期）通常首选手术切除；中期肺癌（II期、III期）可能需要接纳手术联合放疗、化疗；而晚期转移性肺癌（IV期）的一线治疗则以系统抗癌药物为基础。具体方案取决于病理分型、分子分型和PD-L1状态等，旨在缓解患者症状、延永生存期。


      2. 肺癌的药物治疗

      随着医学的不停进步，肺癌的治疗手段日益富厚多样。如今，除了传统的放疗和化疗外，靶向治疗、免疫治疗等新型疗法也为肺癌患者带来了更多希望。[5,8]


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      Illustration: Lung Cancer Center


      化疗作为肺癌治疗的传统要领，主要通过细胞毒性药物来杀死癌细胞。在非小细胞肺癌的治疗中，常用的化疗方案包罗铂类药物（如顺铂、卡铂）联合第三代化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇等）。然而，这些化疗药物在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞也存在一定的毒副作用。


      分子靶向治疗是近年来肺癌治疗领域的重大突破。该治疗方式针对癌细胞特有的分子靶点，实现对癌细胞的精准攻击，同时尽可能淘汰对正常细胞的损伤。例如，在非小细胞肺癌患者中，对于存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者，可接纳EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI（如奥希替尼、吉非替尼等）进行治疗。这些药物能够特异性地与 EGFR结合，阻断其信号传导通路，进而抑制癌细胞的生长和增殖，有效延长患者的生存期。


      免疫治疗则是通过激活人体自身的免疫系统来识别和杀死癌细胞。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在肺癌治疗领域取得了显著成效。以帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）为例，它能够通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，使免疫细胞重新识别和攻击癌细胞，为晚期肺癌患者提供了全新的治疗选择。


      3. 肺癌相关动物模型介绍

      在癌症研究、抗癌药物研发以及临床前试验历程中，动物模型对于药物验证发挥着不行或缺的重要作用。它们为深入探究肺癌的发生机制、转移纪律，以及筛选评估抗癌药物的疗效，提供了强有力的实验支撑。针对差异的临床研究目的，合理选择合适的动物模型，往往是决定研究成败的要害因素。下面，我们来了解一下肺癌研究中常用的小鼠模型。


      3.1 肺癌自发肿瘤小鼠模型

      肺癌自发肿瘤小鼠模型是借助基因工程技术，使小鼠在自然状态下自发形成肺部肿瘤的模型。该模型无需化学诱导或细胞移植历程，通过模拟特定基因突变或异常表达，能够高度还原人类肺癌生长历程，具备较高的生物学相似性和病理真实性。

      • KRAS突变

      KRAS基因隶属于RAS基因家族，其编码的KRAS卵白在细胞信号通报历程中发挥着焦点作用。当KRAS基因发生突变后，编码发生的突变型KRAS卵白会连续处于激活状态，促使肿瘤细胞不受控制地连续增殖，进而推动肿瘤的形成与生长。

       

      在人类癌症病例中，KRAS基因突变广泛存在，凌驾20%的肺癌患者（大多为非小细胞肺癌）存在KRAS基因突变情况。[12]其中，97%的KRAS基因突变发生在第12号或者第13号氨基酸残基，主要体现为G12D、G12V、G12C、G12A、G13D这五种突变类型。使用表达 Cre 重组酶的重组腺病毒在小鼠肺部诱导 KRAS G12D、G12C表达可导致小鼠体内II 型肺泡细胞（AT2）增殖，与肺腺癌的发生密切相关。


      og视讯官网注册平台针对KRAS突变开发了多种自发肿瘤小鼠模型。利用基因编辑技术对KRAS G12C和KRAS G12D进行革新，并通过与AT2 细胞特异性cre工具鼠配繁，使其自发形成肺癌。


      产物编号产物简称产物别称状态备注
      T057162B6-KSKras-FLEX-G12C/Sftpc-iCre活体自发成瘤
      T057165B6-KPSKras-FLEX-G12C/p53-LSL-R172H/Sftpc-iCre活体自发成瘤
      T007085B6-KLKras-Loxp-SA-Stop-SD-Loxp-G12D/Lyz2-iCre胚胎冻存自发成瘤


      部门验证数据如下：

      B6-KS小鼠模型

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      KS小鼠14w时肺癌高发（注：玄色箭头指示肿瘤细胞）


      B6-KPS小鼠模型

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      取KPS小鼠12-20w小鼠16只，检测肺癌发生情况，经病理数据统计全部小鼠自发肺部肿瘤

      • EGFR突变

      EGFR致病性基因突变是导致肺癌发生的重要原因之一，且该突变在非小细胞肺癌患者中较为常见。在中国NSCLC患者群体中，EGFR突变率约为30%，其中腺癌患者的突变率高达50%左右[1]。EGFR突变主要包罗4种常见类型：19号外显子缺失突变（19del）、21号外显子点突变（L858R、L861Q等）、18号外显子点突变（G719X）和20号外显子插入突变等。


      针对EGFR敏感突变发挥作用的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼、吉非替尼等，已成为非小细胞肺癌临床治疗中最常应用的靶向治疗药物。研究人员正在探索开发新型的EGFR 抑制剂，以克服 C797S 突变引起的耐药问题，并通过个体化治疗战略来提高治疗效果。


      og视讯官网注册平台针对EGFR突变构建了多种自发肿瘤小鼠模型，包罗20号外显子T790M点突变、C797S突变及21号外显子L858R突变小鼠模型，以及外显子19缺失模型，熏染Cre病毒后可自发肺癌表型。EGFR-L858R突变常引发呈支气管肺泡样体现的弥漫性肿瘤；而EGFR外显子19缺失，则多导致多灶性腺癌的泛起。


      产物编号产物名称状态备注
      T056763B6-hEGFR-T790M-C797S-L858R活体熏染AAV6-cre后可成瘤
      T015795Tg(hEGFR-T790M-C797S-L858)研发中熏染AAV6-cre后可成瘤
      T007733H11-CAG-LSL-EGFR-(Exon19 delT790M)研发中熏染AAV6-cre后可成瘤
      T056764BALB/c-hEGFR-T790M胚胎冻存熏染AAV6-cre后可成瘤


      部门验证数据如下：

      B6-hEGFR-T790M-C797S-L858R小鼠模型


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      B6-hEGFR-T790M-C797S-L858R小鼠在AAV-Cre熏染后的第5周、7周和9周肺部均已自发肿瘤


      • Trp53、Rb突变

      Trp53基因是一类极为重要的肿瘤抑制基因，其编码的p53卵白在细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡等多个要害生理历程中发挥着要害作用。然而，在肺癌等多种肿瘤疾病中，Trp53基因经常发生突变，突变后的p53卵白不仅失去了原有的肿瘤抑制功效，甚至可能获得促进肿瘤发生生长的新功效，即“致癌功效”。 Rb作为重要的抑癌基因，能调控细胞周期。种种原因致其功效异常，都市让细胞连续太过增殖，进而引发肿瘤。研究发现，小鼠肺中Rb和P53的同时缺失会导致高发生率的小细胞肺癌（SCLC），且这种小鼠肺癌模型再现了人类小细胞肺癌的主要特征。[13]

       

      og视讯官网注册平台开发了Trp53-flox和Rb1-flox 小鼠模型，交配后获得的子代在熏染Cre病毒后可诱发肺部肿瘤，为深入探究肺癌的发生机制、开展肺癌药物筛选事情以及进行相关药效评估实验，提供了可靠工具。


      产物编号产物名称状态备注
      T005480Trp53-flox活体凭据文献描述[13]，理论上交配获得子代，熏染Ad-Cre后可成瘤
      T009433Rb1-flox活体


      3.2 肺癌移植瘤小鼠模型

      小鼠移植瘤模型是研究肺癌的重要工具，为深入了解肺癌的发生机制、开展药物筛选及进行疗效评估提供了有力支撑。


      • 异种移植瘤模型

      ① 人源肿瘤组织异种移植模型（PDX 模型）

      PDX 模型是将患者手术切除的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内，使其在小鼠体内生长形成肿瘤。该模型能够较好地保留患者肿瘤组织的原始病理特征和遗传多样性，能够高度模拟人类肺癌的生物学特性。在药物筛选方面，PDX模型可用于评估新型抗癌药物的疗效，预测药物在患者体内的反映。例如，研究人员可以将多种差异类型的肺癌 PDX模型分组，划分给予差异的药物进行治疗，通过比力各组小鼠肿瘤的生长抑制情况，筛选出对特定肺癌类型具有良好疗效的药物。

      og视讯官网注册平台致力于推动肿瘤精准医学研究以及创新药物开发，构建了包罗实体瘤与血液瘤多种类型的PDX动物模型资源库。其中，肺癌相关的PDX资源笼罩了非小细胞肺癌以及小细胞肺癌从早期到晚期的各个阶段，能够充实满足宽大科研人员的研究需求。


      分型编号分期
      鳞癌LC00256ⅠA3（pT1 cN0 cM0）
      LC00802pT2N0M0
      LC00811pT2N0M0
      LC00813T1cN0M0
      LC00816T2N0M0
      LC00873IB（ypT2N0M0）
      LC00904I
      LC00909IIIA（T4N0M0）
      LC00915IB（pT2aN0M0）
      LC00815ⅢB（pT3N2M0）
      腺癌LC00143ⅡA（T2b N0 cM0）
      LC00780ⅠA3（T1bN0M0）
      LC00784ⅢA（pT3N1M0）
      LC00785ⅠA2（pT1bN0M0）
      LC00800ⅡB（pT1cN1M0）
      LC00805ⅠA1（pT1aN0M0）
      LC00853IB（pT2aN0M0）
      LC00855IA2（T1bNOMO）
      LC00858IB（pT1bN1M0）
      LC00863IA3（pT1cNOMO）
      LC00869IB（pT2NOMO）
      LC00886IIB（pT2aN1MO）
      LC00889IA3（pT1cN0M0）
      LC00893IA2（pT1bNOMO）
      LC00901IIIB（pT3N2bM0）
      LC00916IB（pT2aN0M0）
      LC00818ⅠB（pT2aN0M0）
      LC00862IA3（pT1cNOMO）
      小细胞癌LC00791limited-stage
      LC00801ⅢA（pT2aN2M0）
      LC00842ⅡB（T2aN1M0）
      LC00861IB（pT2aN0M0）
      LC00872IIIA（T1bN2bM0）
      LC00824pT1cN0M0
      癌肉瘤LC00846IIIA（pT4N0M0）
      腺鳞癌LC00910IA3（pT1cN0M0）


      ② 细胞系来源的异种移植瘤模型（CDX 模型）

      CDX 模型是将人类肺癌细胞系接种到小鼠体内，使其生长形成肿瘤。这种要领操作相对简朴，成本较低，且细胞系来源稳定，适合进行大规模的药物筛选和机制研究事情。例如，A549细胞系是一种常用的非小细胞肺癌细胞系，研究人员可将A549细胞接种到小鼠皮下，待肿瘤形成后，给予差异的药物处置惩罚，视察药物对肿瘤生长的影响，从而评估药物的抗肿瘤活性。

      og视讯官网注册平台针对肿瘤医学研究和药物开发的实际需求，构建了完善的人源肿瘤细胞资源平台。其中，肺癌相关的CDX细胞系资源涵盖了野生型细胞系、荧光细胞系、耐药细胞系等，能够灵活满足行业多样化的研究需求。


      产物编号产物名称产物类别细胞来源成瘤数据
      C000021A549野生型细胞系人源有
      C000022Calu-3野生型细胞系人源有
      C000023DMS 53野生型细胞系人源有
      C000024HCC827野生型细胞系人源有
      C000025NCI-H1666野生型细胞系人源无
      C000026NCI-H1703野生型细胞系人源有
      C000027NCI-H1755野生型细胞系人源无
      C000028NCI-H1975野生型细胞系人源有
      C000029NCI-H2122野生型细胞系人源有
      C000030NCI-H226野生型细胞系人源有
      C000031NCI-H292野生型细胞系人源有
      C000032NCI-H358野生型细胞系人源有
      C000033NCI-H446野生型细胞系人源有
      C000034NCI-H460野生型细胞系人源有
      C000035NCI-H526野生型细胞系人源有
      C000036NCI-H727野生型细胞系人源无
      C000037NCI-H82野生型细胞系人源有
      C000038NCI-H441野生型细胞系人源有
      C000039NCI-H69野生型细胞系人源有
      C000040NCI-H1650野生型细胞系人源有
      C000041SHP-77野生型细胞系人源有
      C000042NCI-H1299野生型细胞系人源有
      C000043PC-9野生型细胞系人源有
      C000044NCl-H520野生型细胞系人源无
      C000045NCI-H2228[H2228;H-2228]野生型细胞系人源有
      C000046SK-MES-1野生型细胞系人源无
      C000047NCI-H838野生型细胞系人源无
      C000048NCI-H1568 [H1568]野生型细胞系人源有
      C000049NCI-H209 [H209]野生型细胞系人源有
      C000050EBC-1野生型细胞系人源有
      C000147Calu-6野生型细胞系人源有
      C000188NCI-H2170野生型细胞系人源有
      C000189NCI-H1975野生型细胞系人源有
      C000200DV-90野生型细胞系人源有
      C000209SW900野生型细胞系人源无
      C000215NCI-H1944野生型细胞系人源无
      C000216HCC-44野生型细胞系人源无
      C000217NCI-H2073野生型细胞系人源无
      C300020A549-Luc荧光细胞系人源有
      C300021NCI-H82-Luc荧光细胞系人源有
      C300057NCI-H2122-Luc-EGFP荧光细胞系人源有
      C300058NCI-H1975-Luc-EGFP荧光细胞系人源有
      C300059PC-9-Luc-EGFP荧光细胞系人源有
      C400003NCI-H1975（L858R/T790M+C797S）-OSI-R耐药细胞系人源无
      C400004NCI-H1975-OSI-R耐药细胞系人源无

      部门CDX细胞系成瘤数据如下：


      image.png


      • 同系移植瘤模型

      同系移植瘤模型是将同一品系来源的肿瘤细胞植入相同遗传配景的免疫健全小鼠体内构建的模型。该模型的优势在于完整保留了宿主免疫系统，能够模拟肿瘤与免疫系统的相互作用历程，适用于免疫治疗药物的研究和肿瘤免疫微情况的探索。此外，同系模型由于遗传配景一致，实验结果的可重复性良好，同时成底细对较低，适合开展高通量药物筛�。欠伟┭芯恐胁恍谢蛉钡闹匾ぞ撸沂痉伟┓⑸せ坪涂⑿铝品ㄌ峁┝酥匾С�。


      ①同系移植瘤移植物资源

      og视讯官网注册平台作为肿瘤研究领域的专业相助同伴，致力于构建全球领先的鼠源肿瘤细胞资源平台，其中涵盖了野生型细胞系、人源化细胞系、荧光细胞系等肺癌细胞系资源，为行业提供高质量的肺癌研究一站式服务。

      产物编号产物名称产物类别细胞来源成瘤数据成瘤宿主小鼠细胞基因修饰类型
      C100016LLC1野生型细胞系鼠源有B6/
      C100017KLN 205野生型细胞系鼠源无//
      C200096LLC-1-hSiglec15人源化细胞系鼠源有B6-hSiglec15hSiglec15 (Tg)-mSiglec15(KO)
      C200141LLC-1-hPDL1人源化细胞系鼠源有B6hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)
      C200157LLC-1-hCD38人源化细胞系鼠源无/hCD38（KI）-mCD38（KO）
      C300043LLC1-Luc荧光细胞系鼠源有B6/

      • 同系移植瘤宿主资源：肺癌药物靶点人源化小鼠模型


      通例免疫健全小鼠因靶点卵白结构（如PD-1/PD-L1、CD3等）与人类存在显著差异，导致针对人源靶点设计的肺癌靶向药物（如单抗、双抗）无法识别或结合小鼠靶点，从而无法进行临床前药效评估。通过基因编辑技术将小鼠靶点替换为人源基因，可精确模拟药物与靶点的相互作用历程，有效解决“人鼠不兼容”问题。这些模型可用于研究肺癌靶向药物在体内的药代动力学、药效动力学以及免疫相关不良反映等方面，为药物临床前研究提供重要工具。


      og视讯官网注册平台部门肺癌药物靶点人源化模型可参考下表：


      靶点产物编号产物名称状态
      HER2T064739BALB/c-hCD3EDG/hHER2胚胎冻存
      T057039BALB/c-hHER2-Tg活体
      T009819BALB/c-hHER2活体
      EGFRT064737BALB/c-hCD3EDG/hEGFR活体
      T056764BALB/c-hEGFR-T790M胚胎冻存
      T009817BALB/c-hEGFR活体
      T007732B6-hEGFR(Exon19 del)胚胎冻存
      PD1T064918BALB/c-hPD1/hSIRPa-V2活体
      T003095B6-hPD1活体
      T002726BALB/c-hPD1活体
      PD1，PD-L1T059704BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIGIT/hPVRIG-V2活体
      T054841BALB/c-hPD1/PDL1/hTIGIT/hCD226活体
      T050195BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD47/hSIRPA活体
      T037004BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIGIT活体
      T036974BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD39活体
      T036652BALB/c-hPD1/hPDL1/hCD73活体
      T004025BALB/c-hPD1/hPDL1活体
      T004022B6-hPD1/hPDL1活体
      PD-L1T003455B6-hPDL1活体
      T003260BALB/c-hPDL1胚胎冻存
      PD1，CTLA4T003826B6-hPD1/hCTLA4活体
      T003720BALB/c-hPD1/hCTLA4活体
      CTLA4T055241BALB/c-hTIGIT/hCTLA4胚胎冻存
      T003362B6-hCTLA4胚胎冻存
      T003361BALB/c-hCTLA4胚胎冻存
      VEGFAT036939B6-Rho-hVEGFA-Tg活体
      T017803BALB/c-hVEGFA胚胎冻存
      FLT3T054196BALB/c-hFLT3胚胎冻存
      DLL3T069568B6-hDLL3研发中
      T069567BALB/c-hCD3EDG/hDLL3研发中
      T069569B6-hCD3EDG/hDLL3研发中


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      参考资料

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