代谢小鼠模型干货丨禁食对小鼠糖脂代谢的影响和其中被忽视的关键因素
在代谢小鼠模型的研究中，禁食在小鼠代谢研究中的作用是什么？OG视讯官网认为，禁食能够稳定血糖和血脂的变异性，并清空肠道，避免手术期间发生肠梗阻等意外情况。
那如何优化小鼠的禁食程序以提高实验数据的可靠性呢？这需要探讨适用于小鼠的禁食时间、禁食对糖脂代谢功能的影响以及最*佳禁食启动时间，以确保获得稳定可信的实验数据，同时减少小鼠的不适，提高动物福利水平。
01. 短期禁食对血糖功能的影响
提到禁食，人们常想到12小时以上的过夜禁食，但这种禁食方案是否适用于小鼠血糖研究需视情况而定。研究表明，小鼠的糖代谢效率远高于人类[1]，在5-6小时的禁食条件下，小鼠的体重、瘦肉和脂肪质量以及肝糖原的损失更�。行П苊庖蚱ぶ蚀忌叩贾碌拇挥2]，更适合用于研究接近生理状态下的血糖和胰岛素功能[3-4]。
图1. 禁食5h及18h后，C57BL/6J小鼠的高胰岛素血症-正常血糖钳夹实验
的动脉血糖和葡萄糖输注速率
另一方面，糖化血红蛋白作为血红蛋白与葡萄糖结合的产物，是反映长期糖代谢水平的重要指标。研究表明，禁食6小时的血糖水平与糖化血红蛋白的相关性优于过夜禁食[5]。
图2. C57BL/6J，KK/HlJ，与DBA/2J小鼠的6小时禁食及过夜禁食血糖与糖化血红蛋白的相关性
02. 长期禁食对血糖功能的影响
过夜禁食能够充分耗竭小鼠的肝脏糖原储备。其优势在于可显著降低基础血糖水平的波动性，因而在外周组织胰岛素敏感性相关研究中被广泛应用。例如，肝脏中的葡萄糖以糖原形式储存，在禁食初期，通过糖原分解来动员这一储备，以维持血糖浓度稳定。研究发现，小鼠禁食18小时后，肝脏糖原水平显著低于禁食5小时后的水平。在高胰岛素-正常血糖钳夹试验中，18小时禁食的小鼠表现出更高的葡萄糖输注率（GIR）和葡萄糖处置率（Rd），这提示长期禁食适用于评估肝脏等外周组织胰岛素敏感性的相关研究[4]。
另一项研究聚焦于禁食对肌肉糖转运的影响。结果显示，与4小时禁食相比，16小时禁食的小鼠在肌肉甘油三酯（TG）水平不受影响的基础上，展现出更强的葡萄糖摄取能力，这表明在长期禁食条件下，胰岛素对小鼠肌肉摄取葡萄糖的刺激作用更为显著[6]。
需要注意的是，在延长禁食条件下，小鼠与人类的代谢反应截然不同。人类的胰岛素激活血糖利用的功能会被抑制，而小鼠的胰岛素功能激活能力则会增强，这使得小鼠模型在模拟相关临床功能研究时存在一定局限性[3-4]。
03. 禁食时间对血脂功能的影响
针对血脂水平的研究结果显示，在6-8小时禁食条件下，小鼠的肝脏脂肪酸β-氧化及生酮相关基因PPARα及Cpt1α被激活，血液中NEFA、LDL-C、HDL-C的表达水平均显著上升，提示机体由脂肪储存向脂肪分解转化，肥胖和瘦小鼠的脂代谢状态产生明显差异。当禁食时间达到24小时，脂肪分解过程已完全发生，肥胖及对照小鼠的部分脂代谢调控元件的转录水平逐渐均一化[7]。
此外，长时间禁食还会导致T3及T4激素水平下降，以及肝脏一定程度的脂肪变性，影响肝脏脂代谢相关研究的病理判断[2,8]。
图3. 自由进食及24h禁食条件下不同品系小鼠肝脏的油红O染色
04. 禁食起始时间的选择
小鼠的昼夜节律研究表明，白天进食量仅占夜间进食量的1/3。因此，选择在白天低活跃度状态下进行禁食，更符合小鼠的生活习性，也能有效避免因白天进食量小导致的实际禁食时间过长的影响[2]。
表1. 12周龄C57BL/6J雄性小鼠昼夜阶段摄食量对比
综合来看，5-6小时的短时禁食能够在确保小鼠肠道清空的同时，避免糖脂代谢指标基础水平发生明显波动。此外，短时禁食还能有效避免因过度饥饿导致的小鼠体重显著降低以及脂肪分解充分激活等情况，符合小鼠的生活习性，并且符合伦理福利要求，适用于研究小鼠生理状态下血糖与血脂的相关功能。
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参考文献
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[6] Heijboer AC, Donga E, Voshol PJ, Dang ZC, Havekes LM, Romijn JA, Corssmit EP. Sixteen hours of fasting differentially affects hepatic and muscle insulin sensitivity in mice. J Lipid Res. 2005 Mar;46(3):582-8.
[7] Fu J, Liu S, Li M, Guo F, Wu X, Hu J, Wen L, Wang J, Li X. Optimal fasting duration for mice as assessed by metabolic status. Sci Rep. 2024 Sep 14;14(1):21509.
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